Metastasis

El aspecto más mortífero del cáncer es su capacidad para extenderse, o experimentar metástasis. En un principio, las células cancerosas se agrupan para constituir un tumor primario. Una vez formado éste, las células pueden comenzar a desprenderse del tumor y transitar hacia otras partes del cuerpo, en un proceso denominado metástasis. Las células cancerosas que viajan por el cuerpo pueden establecer tumores nuevos en sitios remotos de la ubicación original de la enfermedad. La metástasis es un proceso muy complicado que todavía falta comprender de manera cabal. Para que experimente metástasis, una célula cancerosa tiene que desprenderse de su tumor, invadir los sistemas circulatorio o linfático

que la llevarán a un sitio nuevo, y establecerse por sí misma en dicho lugar. El cuerpo humano posee bastantes defensas para evitar que las células lleven a cabo lo anterior. Sin embargo, muchas células cancerosas pueden vencer tales defensas. Las investigaciones se enfocan ahora sobre la comprensión de las maneras en que las células cancerosas mutan para evadir las defensas corporales y viajar libremente hacia otros sitios.

Cuando se diagnostica un cáncer, éste puede ser descubierto en un lugar distinto a la ubicación del tumor primario. Por medio de varios recursos de análisis, los doctores localizan el tumor primario y determinan con qué magnitud se extendió desde ese sitio hacia otras áreas del cuerpo. Los tumores localizados que no han tenido oportunidad o tiempo para experimentar metástasis poseen el pronóstico de curación más favorable. Los cánceres con metástasis indican por lo general una fase más tardía de la enfermedad, y el tratamiento se complica más, con desenlaces más deficientes. En etapas tardías, las personas con cáncer oral por ejemplo, pueden sucumbir ante otro pulmonar o cerebral, que no correspondían al sitio del tumor primario original.

Más a menudo, la metástasis acontece a través de la sangre o el sistema linfático. Justo como una célula normal, las cancerosas deben contar con riego sanguíneo para funcionar; acceden a la circulación exactamente del mismo modo que las células sanas. Dicho acceso permite que células malignas desprendidas del tumor pasen a la circulación general del cuerpo. Una vez en la sangre, las células cancerosas pueden llegar entonces a todas las partes del cuerpo humano. Al igual que el sistema circulatorio, el linfático tiene sus propios cauces a través del cuerpo, por los que una célula maligna puede viajar. Cuando los cirujanos eliminan un tumor, es probable que también retiren porciones cercanas del sistema linfático, incluyendo a los ganglios, en la medida que éstos a menudo son los primeros sitios de las metástasis del cáncer. Una vez que hay metástasis hacia el sistema linfático, el pronóstico para que haya curación desciende bastante.

A fin de comenzar el proceso de metástasis, la célula maligna primero debe desprenderse del tumor canceroso. En un tejido normal, las células se adhieren entre sí y a una red proteínica que rellena el espacio entre ellas. Esta red de proteínas se conoce como matriz extracelular. La unión entre las células y la matriz extracelular es muy característica de los epitelios, que son las capas celulares que forman la piel y el revestimiento de la boca, el estómago, los pulmones y otros órganos. Para que una célula maligna se separe, tiene que independizarse, no sólo de las células que la rodean, sino de la matriz extracelular también. Moléculas que permiten la adhesión de una célula con otra motivan que las células permanezcan unidas entre ellas. Dicha adhesión fomenta asimismo interacciones entre numerosas proteínas en la superficie celular. En las células cancerosas, las moléculas de adhesión parecen faltar o estar expuestas a posible riesgo. Las cadherinas, familia de moléculas de proteínas para la adhesión intercelular, tienen una función importante en conservar unidas a las células. Un subtipo de esta familia, la E-cadherina, es la molécula de adhesión que está presente en las células de los mamíferos. Al parecer, esta molécula es el factor importante en la adhesión de una célula con otra. En las células cancerosas, la cadherina falta parcial o completamente. Esto permite que las células cancerosas se desprendan unas de otras y de la matriz que conserva a todos los componentes en su sitio. Investigaciones clínicas sobre la manipulación de la E-cadherina muestran que esta molécula es importante para detener la metástasis. Un estudio indicó que bloquear la E-cadherina en las células cancerosas las convirtió de no invasivas en invasivas. Tal ensayo estableció la importancia de la adhesión celular. Las investigaciones en cuestión revelaron el potencial de la adhesión celular para inhibir la capacidad invasora de una célula cancerosa, conservándola unida a otras. Si la adhesión celular aparece expuesta a posible riesgo, las células cancerosas pueden experimentar metástasis e invadir otras zonas corporales. En relación con el cáncer oral, los estudios señalan que la saliva aporta un medio adecuado para la metástasis. La saliva es rica en ácido hialurónico (HA, en inglés), compuesto que ocurre de manera natural. El ácido hialurónico es una molécula que se fija a la superficie celular, facilitando que ésta se desplace. Lo anterior fomenta el que la célula eluda la adhesión con otras células y permite que se desplace más libremente.

Aparte de unirse entre ellas, las células también se adhieren a la matriz extracelular, la cual está formada por proteínas del tejido conectivo, como la colágena y elastina, que interactúan para formar materiales muy insolubles. La matriz extracelular no sólo une a las células entre sí, también permite que sobrevivan y proliferen. Algunas investigaciones indican que las células poseen dependencia en términos de su anclaje. Esto significa que una célula no puede reproducirse a menos que esté unida a una superficie.

Tal conexión es posible por medio de moléculas de la superficie celular llamadas integrinas, que se fijan a la matriz extracelular. Sólo luego que la célula se une a una superficie es que su ciclo reproductivo comienza. Las células sin anclaje no se reproducen ni crecen. La proteína nuclear llamada E-CDK2 regula el crecimiento y la división celulares. Si una célula no se conecta a algo, sustancias inhibitorias en el núcleo inactivan a E-CDK2, y la célula deja de crecer. Un sinnúmero de células que no pueden hallar anclaje, no sólo dejan de reproducirse y crecer, sino que comienzan la apoptosis también, o sea, la muerte celular programada.

La detención del crecimiento y la reproducción de las células sin anclaje es una de las defensas del cuerpo humano para conservar la integridad de los tejidos. Las células normales poseen sitios específicos en los que deben permanecer a fin de sobrevivir. Sin embargo, las células cancerosas pueden existir sin estar ancladas. Su proteína E-CDK2 permanece activa y permite que las células cancerosas crezcan y se reproduzcan. Se ignora por qué E-CDK2 permanece activa, aunque los investigadores estiman que oncogenes pueden ser la causa. Los oncogenes son versiones mutadas de los proto-oncogenes, presentes éstos en las células sanas y capaces de tornar malignas a las células normales. Es posible que en las células cancerosas, proteínas elaboradas por oncogenes puedan comunicar un mensaje falso en cuanto a que la célula se encuentra anclada cuando no lo está. Esto permite que la célula cancerosa siga creciendo y reproduciéndose cuando debiese llevar a cabo la apoptosis, o la muerte celular programada.

Una vez que la célula cancerosa se desprende de otras y de la matriz extracelular, debe alcanzar un sistema circulatorio, linfático o sanguíneo, a fin de autotransportarse. La sangre es un medio ordinario de transporte, dado que los vasos sanguíneos a menudo se encuentran cerca. Los tumores pueden crear nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) con base en su necesidad de nutrirse, hecho que otorga a las células cancerosas vastas oportunidades de transporte. La entrada al vaso sanguíneo exige la penetración de la membrana basal, que es un estrato delgado de matriz extracelular especializada. Las membranas basales rodean a los vasos sanguíneos mas también están presentes en las células epiteliales. Las células epiteliales, la fuente más ordinaria de cáncer, tienen una membrana basal que las separa del resto del cuerpo. En el caso de los tumores cancerosos que se desarrollan en las células epiteliales, la célula cancerosa debe penetrar dos membranas basales, la epitelial y la del vaso sanguíneo, a fin de transportarse. Para traspasar la membrana basal, las células cancerosas liberan enzimas llamadas metaloproteinasas (MMPs), que disuelven las membranas basales y otras matrices extracelulares. Así, permiten la penetración de la membrana basal de los vasos sanguíneos, hecho que otorga a las células cancerosas el acceso a otras partes del cuerpo.

Una vez en la sangre, la célula cancerosa tiene que combatir a las defensas corporales e intentar reinsertarse en un nuevo sitio. Menos de 1 de cada 10,000 células cancerosas supera la circulación para crear un tumor nuevo. La circulación sanguínea tiene una función importante en determinar hacia adónde viajarán las células cancerosas. Éstas por lo general quedan atrapadas en el primer paso de capilares que encuentran en el sentido de la circulación desde su punto de entrada. A menudo, tales capilares se encuentran en los pulmones, dado que la sangre venosa desoxigenada que abandona muchos órganos vuelve a los pulmones para su reoxigenación. De los intestinos, la sangre pasa primero al hígado, por lo que las células cancerosas que abandonan los intestinos irán ahí. Los pulmones y el hígado son los dos sitios más frecuentes de metástasis en el cuerpo humano. Una vez en un sitio nuevo, las células tienen que repenetrar la membrana basal de los vasos sanguíneos y establecerse en el nuevo tejido.
En el tumor primario mismo, sólo algunas células cancerosas pueden experimentar metástasis. No todas las células cancerosas tienen los recursos para sobrevivir el recorrido hasta otra zona corporal. Bastantes células cancerosas en circulación mueren dado que no están equipadas para superar todo el proceso de metástasis. Propiedades del tumor mismo, como la deformabilidad, la agregación y la expresión de las moléculas adhesivas, evitan que las células de un tumor canceroso sobrevivan el desprendimiento del tumor. El huésped también posee recursos, como la turbulencia sanguínea, las plaquetas, las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos, que matan a las células cancerosas circulantes. Las células tumorales que llegan a su destino tal vez no puedan reaccionar ante factores orgánicos específicos, y esto mata también a las células tumorales. Un estudio realizado con ratones encontró que menos de 0.1% de las células del melanoma B16 (un tumor maligno) inyectadas sobrevivieron para llevar a cabo la metástasis. Este reducido porcentaje de supervivencia alienta el concepto del crecimiento selectivo de subpoblaciones peculiares de células tumorales, dotadas con propiedades especiales. Tales células poseen los recursos necesarios para completar exitosamente el proceso de metástasis, en tanto que la mayor parte de las células cancerosas mueren en algún punto del recorrido. En las investigaciones, dichas células fueron identificadas y aisladas, hecho que comprueba que no todas las células cancerosas poseen capacidades de metástasis.

También hay estudios que llevan a concluir que algunos tumores sólo producen metástasis en órganos específicos. Tales investigaciones muestran que si bien las células cancerosas pueden alcanzar todos los órganos del cuerpo, sólo poseen afinidad por algunos. Es únicamente cuando las células alcanzan dichos órganos específicos que se anclan y reproducen. Ivan Stamenkovic, de Harvard Medical School, apoyó dicha teoría al poder dirigir la diseminación metastásica de células tumorales. Insertó en el hígado de un ratón una cierta molécula de adhesión. Las células tumorales se dirigieron hacia el hígado debido a las moléculas insertadas. Las moléculas de adhesión insertadas exhibieron los marcadores correctos que las células tumorales buscaban para fijarse. Éste y muchos otros experimentos muestran que tanto el tejido del huésped como las células tumorales determinan el sitio final de la metástasis.

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