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Para algunos, saber que los seres humanos nos reducimos a un puñado de sustancias químicas que dirigen todo lo que somos podría arrebatar el romance a la vida. Pero esas cuantas sustancias químicas—denominadas a menudo las “letras” del Libro de la Vida—tienen mucho que decir cuando se combinan y enristran de tal modo. La adenina, timina, citosina y guanina (A, T, C, G) conforman nuestro alfabeto, son los tabiques de construcción del “lenguaje corporal” original. Dichas bases se unen en pares: A y T juntas para siempre, C y G, de igual manera. Son la parte más importante del DNA El código genético
UUU UCU UAU UGU UGG UUA CCU CAU CAA CGU AUU AUG ACU AAU AAA GUU GCU GAU GAA GGU Detención de codones UAA Fue un astrónomo, George Gamow, quien sugirió que estas cuatro bases químicas podrían combinarse en conjuntos de tres a fin de constituir los aminoácidos. Los grupos de tres letras, o codones, fungen como las “palabras” del Libro de la Vida. En los años 60’, el bioquímico hindú Har Gobind Khorana resolvió los 64 posibles codones y los 20 aminoácidos que definen. Por ejemplo, ACG crea treonina, y GAG codifica para glutamina. Cuando se entrelazan, los aminoácidos producen el anteproyecto de las proteínas que las células corporales construyen. Las hormonas, las enzimas y los anticuerpos son ejemplos de proteínas vitales para la estructura, la función y la regulación del cuerpo. Los codones constituyen los 100,000 genes humanos — las “oraciones” del Libro de la Vida del DNA. Para el ojo inexperto, la cadena de codones semeja una larga hilera de verbosidad. ¿En dónde comienzan y terminan las oraciones? Son tres los “codones de detención” que señalan el término de cada gene: UAA, UGA y UAG. Como en cualquier libro, las oraciones conforman capítulos—en
este caso, nuestros 46 cromosomas, aposentados en el núcleo
de cada célula somática del cuerpo—para un
total de 22 pares de autosomas y dos cromosomas sexuales (XX en
las mujeres; XY en el hombre). Las células sexuales—los
espermatozoides y los óvulos—contienen 23 cromosomas.
Cuando las dos mitades se combinan durante el apareamiento, todo
el complemento de cromosomas se reúne. La palabra cromosoma
proviene de los vocablos griegos chroma, que significa “color,” y
soma, que significa cuerpo. En el siglo XIX, los científicos
sabían que al teñir las células en proceso
de división, podían teñir estructuras proteínicas
en forma de hilo dentro de los cromosomas. Varón normal 46,XY Mujer normal 46,XX Cuando hoy en día se tiñen y observan con un microscopio de luz potente, los cromosomas revelan un patrón de bandas claras y oscuras. Tales bandas indican variaciones en la cantidad de nucleótidos—o sea, las cuatro bases más sus azúcares y fosfatos insertados. (La timina reemplaza al uracilo en el DNA). Las disparidades permiten diferenciar entre sí los cromosomas en un análisis llamado cariotipo. Al buscar la ubicación precisa de genes específicos o en el caso de las mutaciones o ausencias, las rupturas o las copias adicionales de un cromosoma, es importante catalogar los cromosomas de este modo. La gente con síndrome de Down, por ejemplo, posee una tercera copia del cromosoma 21. El DNA de doble hélice, portador de instrucciones que permiten que las células elaboren proteínas, está formado por cuatro bases químicas. Cabos de DNA enrollados estrechamente están empaquetados en los cromosomas humanos, presentes en el núcleo celular. Los genes son las subunidades operativas del DNA. La doble hélice Cuando Watson y Crick dieron a conocer su escalera de caracol de la vida, observaron fríamente, “No hemos pasado por alto que el arreglo específico por pares que postulamos sugiere de inmediato un posible mecanismo de copiado para el material genético.” De hecho, es imposible evitar sentirse atónito ante la elegancia de esta molécula estrechamente enrollada en nuestras células, que se autoreplica y alberga información. Significa que LIKECANBEGETLIKE; el mundo puede seguir girando. ¿ Cómo se lleva a cabo esto? Primero, veamos la estructura del DNA. Ya hablamos de los cuatro componentes más importantes: las bases adenina y timina, citosina y guanina. Constituyen los peldaños de la escalera, arreglados en pares y unidos por débiles ligaduras de hidrógeno. Azúcar (desoxirribosa) y fosfato sirven como los postes de la escalera. Cuando un gene registra una orden para producir una proteína, ambos postes se separan, “abren” la molécula y dejan cada base sin su pareja. El postulado de Watson y Crick llamado “arreglo específico por pares” dicta que las bases sin pareja siempre atraerán a su opuesto complementario. Esto denota que al terminar la función del DNA, se habrá formado una nueva molécula de dos cabos, idéntica a la original. Para que una célula produzca una proteína, la información
a partir de un gene es copiada, base por base, a partir del DNA
en nuevos cabos de RNA mensajero (mRNA). Entonces, mRNA abandona
el núcleo hacia el CITOPLASMA, en dirección de organelas
celulares denominadas ribosomas. Así, mRNA dirige el ensamblado
de aminoácidos que se pliegan en una molécula terminada
de proteína. Cuando un gene contiene una mutación, la proteína codificada por ese gene será anormal. Algunos cambios en las proteínas son insignificantes; otros, incapacitan al aquejado. Una vez que se forma DNA nuevo en el núcleo, centro de operaciones de la célula, puede llevarse a cabo la síntesis de proteínas. Sin embargo, “alguien” tiene que pasar al citoplasma, el piso de operaciones de la célula, e informar a los operadores de la maquinaria, los ribosomas, de que es momento de ensamblar aminoácidos y proteínas. Ese “alguien” es el ácido ribonucleico, o RNA, molécula de un solo cabo, químicamente similar al DNA, excepto por su azúcar ribosa y su base uracilo (U), que puede hacer las veces de timina. Como una asistente ejecutiva, el RNA tiene dos obligaciones que llevar a cabo: transcribir y traducir las instrucciones del DNA. Para la transcripción, el RNA requiere la participación de su propia enzima polimerasa que se enlaza con un sitio DNA en el origen de un gene. Entonces, la RNA polimerasa aparta separa una sección del cabo de DNA con la meta de exponer las bases de DNA desinsertadas. Uno de esos cabos sueltos de DNA opera como plantilla para el mensajero o “mRNA”. Antes de que el núcleo considere que el mensaje transcrito tiene madurez suficiente como para ser liberado, la oficina central da una ojeada al mRNA. Enzimas nucleares recortan secciones que no sin codifican llamados intrones (el enigmático “DNA chatarra”) y empalman otros tramos denominados exones, las secuencias operativas que codifican las proteínas. (Aquí hay espacio para errores: si el empalmado de genes “sale torcido”, pueden aparecer las mutaciones.) Ahora listo para transmitir, o traducir las instrucciones del DNA, el mRNA abandona con prisa del núcleo hacia el citoplasma. A continuación, un breve resumen de los pasos que conducen del DNA a las proteínas: la replicación y la transcripción ocurren en el núcleo celular, luego de lo cual el mRNA es transportado al citoplasma, donde ocurre la traducción de mRNA en las secuencias de aminoácidos que constituyen una proteína. Herencia de la combinación Los genes surgen en pares, uno de cada progenitor. Gregorio Mendel, el monje austriaco del siglo XIX fascinado tanto por los chícharos, estableció la noción de ciertos factores arreglados por pares o “elementos”, como él los denominó. Hoy en día, tales elementos reciben el nombre de alelos, una de dos o más formas del mismo gene. De cada par, uno es a menudo el dominante. O sea, enmascara al otro. Mendel encontró esto al observar qué sucedía al cruzar plantas de chícharo altas con otras chaparras, así como plantas con flores de distinto color. Descubrió que el alelo enmascarado, o recesivo, no desaparecía, pudiendo mostrarse en una generación posterior. En el caso del color de los ojos humanos, un alelo produce ojos cafés; otro, azules. El par de genes en cuanto al color de ojos puede ser: azul/azul, que hace a la persona homocigota en relación con ese gene, y de ojos color azul; café/café, que la hace homocigota con ojos color café; café/azul, o sea, que la persona es homocigota pero aún con ojos cafés, dado que el alelo café es el dominante. Esto explica por qué dos padres con ojos color café,
siendo ambos heterocigotos, pueden engendrar hijos de ojo azul.
(Nótese que los genes modificadores pueden alterar estos
dos colores para producir ojos color avellana, verdes, grises o
incluso—improbablemente—violetas. Las enfermedades genéticas heredadas surgen del DNA defectuoso
en las células sexuales, o germinales. Estos errores pueden
pasar de una generación a la siguiente en tres formas: En padecimientos genéticos dominantes, si un progenitor
afectado posee un alelo que cause enfermedad y que domina a su
contraparte normal, cada hijo en la familia encara 50% de posibilidades
de heredar el alelo de la enfermedad y el padecimiento. En padecimientos asociados con genes recesivos alterados, ambos
progenitores—si bien ellos mismos libres del trastorno—portan
un alelo normal y otro alterado. Cada hijo tiene 25% de posibilidades
de heredar dos alelos normales y 50% de probabilidades de heredar
un alelo normal y otro alterado, y de ser portador como ambos padres.
La ataxia telangiectasia y el síndrome de Bloom son ejemplos
de trastornos recesivos, si bien raros, que predisponen al cáncer
mamario. Naturaleza más sustentación Si bien los errores en las células somáticas pueden causar enfermedades, incluyendo ciertos cánceres, no pasan a una siguiente generación. Esto motiva que tales padecimientos sean genéticos, más no eventos heredados. De hecho, la mayor parte de los cánceres surgen de este modo. Trompicados tal vez con demasiada exposición al sol, un encuentro cercano con sustancias químicas tóxicas o con la reparación imperfecta del DNA, los genes dan a veces pasos en falso, forzando las mutaciones somáticas. Con el paso del tiempo, los errores genéticos se acumulan en los tejidos corporales y cánceres aleatorios o “esporádicos” pueden echar raíces con células que proliferan sin supervisión. Los oncólogos etiquetan esto como “desregulación”. En un acto de protesta, las células descartaron el reglamento tocante a cuándo deben dejar de crecer y cuándo han de comenzar a diferenciarse en unidades especializadas. En esencia, dos son los tipos de genes que desencadenan esta rebelión: Genes supresores de tumores. En circunstancias normales, funcionan como los frenos del crecimiento celular. Cuando faltan o son inactivados, los frenos fallan y un florecimiento maligno puede salirse de control. Entre los genes supresores de tumores más notorios se cuenta p53, involucrado en la transcripción y regulación del ciclo celular. Cuando p53 “se hace malo”, se torna muy malo y causa cánceres mamarios y de colon, leucemia y sarcomas de tejido blando, entre otros. Se han identificado versiones mutantes de p53 en muestras de DNA de más de 50% de tumores humanos. Esto lo convierte en el gene más frecuente relacionado con el cáncer. Otros ejemplos de supresores tumorales son: APC, que causa cánceres de colon, páncreas y estómago; RB, que provoca retinoblastomas, osteosarcomas, así como cánceres mamarios, pulmonares, prostáticos y de vejiga; y WTI, que produce nefroblastoma (tumor de Wilm). Oncogenes. En circunstancias normales, aceleran el crecimiento celular (de manera controlada). Cuando mutan o se encuentran “sobreactivados”, el acelerador del oncogene se traba al piso, inundando a las células con señales que claman: “¡Sigan dividiéndose!” El resultado final es un descontrolado ciclo celular a alta velocidad. En esencia, es el mismo desenlace obtenido de haber fallado los frenos supresores de tumores. Algunos ejemplos de oncogenes: RAF, que deriva en cáncer estomacal; MYC, que conduce a linfomas; y TRK, que genera tumores tiroideos. En algunos cánceres de colon, los patólogos han encontrado oncogenes RAS activados junto a genes supresores de tumores inactivados, como p53. Esto sugiere que la producción de cáncer tal vez requiera ambos tipos de cambios genéticos. Por lo general, el cáncer surge en una sola célula. Al parecer, la evolución celular desde normal hasta maligna y metastásica sigue una serie de pasos claros, cada uno controlado por un gene o conjunto de genes distintos. Las personas con cáncer hereditario ya poseen tienen la primera mutación. Hasta ahora, hemos referencia a las mutaciones en las células somáticas. Sin embargo, también pueden suceder en las células germinales, lo que denota que los genes que causan cáncer pueden pasar a los descendientes y producir familias con un gran número de cánceres mamarios, ováricos o de colon, por ejemplo. Dichas “familias con cáncer” son raras, mas esto no es consuelo alguno para quienes heredan el alelo mutante que deriva en un tumor. Sin embargo, no heredamos el cáncer, sino más bien una predisposición al mismo. Para que se produzca la enfermedad es necesaria la confluencia de eventos desde el interior y fuera del cuerpo. Tanto la naturaleza (los genes) como la sustentación (la dieta, la exposición mutagénica ambiental) tienen una función. Esto significa que aunque los genes pueden dictar lo que somos, si modificamos un estilo de vida lesivo podremos controlar mejor en qué nos convertiremos. Un ejemplo citado a menudo: en Japón, el riesgo de por vida de sufrir cáncer de colon era 10 veces más bajo que en Estados Unidos: 0.5% vs. 5 por ciento. Epidemiólogos que analizaron a japoneses que emigraron a Estados Unidos encontraron que entre una primera generación de japoneses que vivían en Hawaii, la frecuencia del cáncer de colon ascendió varias veces. No tanto como en el territorio continental estadounidense, pero sí más que en Japón. Para cuando la segunda generación de japoneses había vivido en dicho territorio, sus porcentajes de cáncer de colon igualaron a los de los estadounidenses. Todo esto indica que la dieta y el estilo de vida son factores importantes en la producción de la enfermedad. Sin embargo, lo anterior no quiere decir que los factores genéticos carezcan de una función. Algunos estadounidenses aún padecen cánceres de colon en tanto que otros no. ¿Cómo explican esto las investigaciones? Disparidades en el ambiente, como una dieta variada, y una predisposición genética diferente. (Por ejemplo, cuando un pariente en primer grado sufre cáncer de colon, el riesgo individual aumenta varias veces). Y, ¿cómo explican los científicos la frecuencia desigualdad del cáncer de colon entre japoneses que viven en su país natal y otros que emigran a Estados Unidos? Una teoría es que algo en el ambiente asiático hace menos penetrantes a los genes predisponentes—o sea, es menos probable que deriven en enfermedad. Cazadores de genes Al parecer, tanto en la genética como en los bienes raíces,
la ubicación lo es todo. Saber dónde en los cromosomas
humanos residen los genes cambiará para siempre la práctica
de la medicina y la investigación biomédica. Con
el anteproyecto genético a la mano, es posible comprender
mejor cómo se desarrolla el ser humano a partir de una sola
célula, cómo rigen los genes las funciones de tejidos
y órganos y cómo evoluciona la enfermedad. Y esto
derivará en diagnósticos y tratamientos mejores y
en una prevención más idónea de la enfermedad. Francis S. Collins, MD, PhD, quien encabeza el NCHGR, marcó nuevos rumbos tocante a un potente método para encontrar genes llamado “manipulación clónica posicional”, que ha dado un impulso enorme al mapeo del genoma. Con dicha técnica se han aislado docenas de genes de enfermedades incluyendo a los del retinoblastoma, el tumor de Wilm, la enfermedad Von Hippel-Lindau, así como los cánceres mamarios y de ovario. Con el fin de aislar y clonar tales genes blanco, la técnica de Collins depende de otros recursos poderosos que entresacan el cúmulo del genoma con 3 mil millones de pares de bases. Dado que los científicos perfeccionan estas herramientas y las conectan entre sí, impulsan más rápido y económicamente la cacería de los genes. Al principio de la búsqueda de genes se requerían meses—a veces años—y $5 para encontrar cada par de bases. Ahora, al usar estos métodos mejorados, se invierten sólo semanas y tan poco como 50¢ por nucleótido. Mapeo (o vinculación) genético Es el primer paso en el aislamiento de un gene. Ofrece evidencias
firmes de que una enfermedad o rasgo tiene relación con
un gene culpable (o genes) que pasa del progenitor a su hijo. El
mapeo genético también aporta claves sobre qué cromosoma
contiene el gene y dónde en ese cromosoma se ubica el gene.
Con muestras sanguíneas o de tejido obtenidas de los miembros
de una familia en la que ocurre una enfermedad, los científicos
primero aíslan DNA de las muestras. A continuación,
buscan marcadores—patrones moleculares característicos
heredados junto con la enfermedad, a la manera del transporte en
vagones de tren. En tanto más marcadores haya en un mapa,
más probable es que alguno se relacione con un gene de la
enfermedad, situación que mucho facilita a los investigadores
concentrarse en el gene. En 1994, un grupo internacional de investigación publicó un
mapa genético con casi 6,000 marcadores espaciados con,
en promedio, menos de un millón de bases. Líderes
del proyecto Genoma Humano anunciaron que el mapa contiene más
detalles que lo esperado en un principio, y se concluyó 12
meses antes de lo programado. Desde entonces, los científicos
han seguido dicho mapa. Mapeo físico. Una vez que los científicos usan el mapeo genético para asignar un gene a una pequeña zona de un cromosoma, entonces han de examinar con más atención esa región con la meta de establecer la ubicación exacta del gene tocante a un mapa físico. Para construir un mapa semejante, los cazadores de genes usan enzimas de restricción—las tijeras de la naturaleza—para rebanar un cromosoma en pedazos más pequeños utilizables. Entonces, copian, o clonan, los pedazos, igualándolos en su orden de inicio de tal modo que puedan rastrear el origen y contenido genético de cada uno. Pasan la información a una computadora, y los recortes de DNA, a un congelador. Cuando un mapa de acoplamiento genético indica que un gene radica en una zona determinada, limita la búsqueda tocante al gene en cuestión. Paso siguiente: descongelar y examinar los fragmentos copiados adecuados, que deben conducir a otro gene y a un nuevo registro en el mapa físico. Dado que es esencial seguir la pista a los fragmentos de cromosoma
en su orden apropiado, los científicos tuvieron que crear
un sistema de marcadores muy similar al de las marcas de kilometraje
en una carretera. En dicho caso, los marcadores conectan una sección
del “camino” del cromosoma con la siguiente. Los fragmentos
clonados del camino de DNA se traslapan en lugares que comparten
el mismo marcador (denominado “sitio marcado en secuencia”).
Los marcadores citados permiten a los investigadores saber qué tanto
han recorrido a lo largo del cromosoma hasta su destino—el
gene de la enfermedad que buscan. Con escasos marcadores para guiarlos
en el pasado, era usual que los investigadores dedicasen hasta
10 años recorriendo solos trechos de la carretera cromosómica
buscando en vano un gene. Secuencia del DNA. Los mapas físicos aportan el material en bruto para comprender la secuencia de las bases—las cuatro letras esenciales—A, T, C y G—en el Libro de la Vida. Conociendo la secuencia correcta de dichas letras y los genes que constituyen, los científicos pueden identificar las aberraciones específicas que pueden producir una enfermedad. En la construcción del genoma humano, los científicos han encontrado útil establecer la secuencia de microorganismos usados en otras investigaciones como modelos de las enfermedades humanas: E. coli, bacteria digestiva; C. elegans, un nematodo o ascáride microscópico traslúcido; drosofila (moscas de las frutas); y el ratón. En la primavera de 1996, los investigadores completaron la secuencia de la levadura para cocinar, hecho importante dado que, en contraste con las bacterias, la levadura se asemeja con mayor proximidad a las células humanas. Debido a su relativa simpleza, dichos microorganismos son un terreno idóneo para investigar la nueva tecnología usada para determinar las secuencias. Por ejemplo, los laboratorios que trabajan con el nematodo C. elegans han aumentado su velocidad anual de producción hasta 15 millones de pares de bases. (Con 100 millones de pares de bases por secuenciar en el nematodo, los investigadores esperaban terminar en 1998.) En los años 70’, los laboratorios apenas podían procesar unos cuantos pares de bases por año, cifra muy alejada de los 3 mil millones por abordar. Cuando se inició en 1990 el Proyecto Genoma Humano, pocos eran los laboratorios que habían secuenciado incluso 100,000 bases. Desde entonces, las mejoras tecnológicas y la automatización han aumentado la velocidad y abatido los costos bastante. Cumplimiento de una promesa Ahora que el Proyecto Genoma Humano cruza la meta después de 15 años y miles de millones de dólares, este gran esfuerzo científico señala más un principio que un fin. El genoma “aporta el material de molienda con el objetivo de que las siguientes generaciones de trabajo descifren cómo operan los genes,” dice el Dr. Collins. Sin embargo, los pacientes desean algo más que tan sólo la promesa de un genoma humano—desean que sus enfermedades sean tratadas y curadas. Al final, eso llegará. Por ahora, según el Dr. Collins, las pruebas genéticas
brindan a los doctores la oportunidad de practicar “medicina
preventiva individualizada en la que la vigilancia médica
y el manejo del estilo de vida son enfocados sobre la gente que
más lo necesita.” Es irreal pensar que los tratamientos
genéticos entrarán al mercado en los próximos
años, destaca el Dr. Collins. Pero encontrar los genes de
una enfermedad nos coloca todavía más cerca. |